Reeds in de middeleeuwen woonden er Joden in Maastricht. De oudste vermelding dateert uit 1295. Aangenomen wordt dat de Joden rond 1370, op het hoogtepunt van de pestepidemie, uit Maastricht zijn verdreven. Aanwijzingen voor een vestigingsverbod of pogroms (zoals in 1309 de moord op 110 Joden in Kasteel Born) zijn er echter niet. In 1377 wordt in een document verwezen naar een plaats “recht tegenover de voormalige Joodse school”, waaruit blijkt dat de synagoge (of sjoel) toen niet meer in gebruik was. In een viertal Maastrichtse boeken uit de 14e eeuw zijn losse bladen met Hebreeuws schrift aangetroffen, waarschijnlijk de enige overblijfsels van de eerste Joodse gemeenschap van Maastricht, tevens de oudste van Nederland.

In tegenstelling tot West Nederland, waar vanaf het eind van de 16e eeuw bloeiende Joodse gemeenschappen ontstonden, was er in Maastricht en elders in de Zuidelijke Nederlanden in deze periode vrijwel geen Joodse aanwezigheid, omdat hier het Spaanse vestigingsverbod voor Joden streng werd gehandhaafd. Ook na de aansluiting van de stad bij de Republiek der Verenigde Nederlanden in 1632 bleef het voor Joden lastig zich hier te vestigen. Met name de gilden (in Maastricht ambachten genoemd) spanden zich in om het aantal Joden tot een minimum te beperken. Joden werden alleen in de stad toegelaten als zij economisch voordeel brachten. Begin 18e eeuw woonden er weer aantoonbaar Joden in Maastricht. Door een geruchtmakende moord, gepleegd door een Joods liefdespaar in 1712, verslechterde de positie van de Joden in Maastricht opnieuw. Diverse Joodse families vestigden zich daarna elders, onder andere in de naburige dorpen Eijsden en Meerssen. Pas in de Franse Tijd kregen de Maastrichtse Joden dezelfde rechten als alle andere stadsbewoners.

In 1840, het jaar waarin de nieuwe synagoge werd opgeleverd, telde de Joodse gemeente van Maastricht 375 leden. In 1869 waren dat er 429, maar daarna liep het aantal Joden in Maastricht en Limburg terug. Eind jaren 1930 nam de Joodse bevolking van Maastricht weer sterk toe. Aan het begin van de Tweede Wereldoorlog telde de Joodse gemeente van Maastricht ruim 500 zielen, waarvan er na de oorlog ongeveer 120 over waren. Tussen juni 1942 en april 1943 werden minstens 300 Joodse inwoners van Maastricht opgepakt, gedeporteerd naar Polen en daar vervolgens vermoord. In 1952 werd een sobere gedenksteen met een Hebreeuwse tekst en een davidster tegen de noordgevel van de synagoge geplaatst. In 2005 werd er op de Joodse begraafplaats een gedenksteen onthuld voor de ruim 45 in de oorlog omgekomen Joodse kinderen uit Maastricht. Vanaf 2012 worden op diverse plaatsen in Maastricht Stolpersteine (struikelstenen) geplaatst ter herinnering aan de vermoorde medeburgers. In oktober 2020 is een holocaustmonument voor alle slachtoffers op de zuidmuur van de synagoge onthuld.

Sinds 1986 zijn de Joodse gemeenten van Heerlen, Sittard en Roermond samengevoegd in de NIHS-Limburg. Vier jaar later werd het 150-jarig bestaan van de gemeente gevierd, waarbij een plaquette werd onthuld. In 2022 telt de Joodse gemeente te Maastricht ongeveer 60 leden. Rabbijn is vanaf januari 2017 Avraham Cohen